Інгібітори серинових протеаз

Більшість компонентів системи гемостазу в активованої формі – серинові протеази. У регуляції їх активності відіграють важливу роль білки – інгібітори протеаз (табл. 2.2). Всі вони, за винятком інгібітора шляху тканинного фактора (ІПТФ) і α2-мaкроглобулінa, – представники одного сімейства, що отримав назву “серпіни”, яке утворилося в ході еволюції з одного білка-попередника паралельно з виникненням спеціалізованих протеаз. Назва – абревіатура англійського терміна (від англ. Serpins, serine protease inhibitors – інгібітори серинових протеаз). Крім інгібіторів, в це сімейство входять такі білки, як овальбумин, ангіотен-зіноген і тироксинзв’язуючого глобулін. Серпіни складаються з ~ 400 амінокислотних залишків, а відмінності молекулярної маси в основному обумовлені різним ступенем глікозилювання. Гомологія найбільш виражена в С-кінцевій області, що містить реактивний центр (ділянка, що взаємодіє з активним центром ферменту), і найменш виражена в N-кінцевій області, легко піддається протеолізу. Розщеплення зв’язків в N-кінцевій ділянці серпінов відіграє важливу фізіологічну роль. У разі ангіотензиногена це призводить до вивільнення ангіотензину, а в разі антитромбіну III – до зміни його гепарінсвязивающіх властивостей.

Механізм дії серпінов полягає в освіті стехіометричного комплексу з протеазой, в якому після розщеплення по реактивному центру інгібітор залишається ковалентно пов’язаних з серином активного центру ферменту. Комплекс протеаза-інгібітор виводиться з кровотоку і руйнується. Таким чином, серпіни – білки, що виконують свою функцію один раз в житті.

Дослідження, виконані in vitro, показали, що в близьких до фізіологічних умовах комплекс протеаза-інгібітор може диссоциировать, але з дуже низькою швидкістю (t1 / 2 близько трьох днів), зростаючої при підвищенні рН або під дією нуклеофільних реагентів. При цьому вивільняються активний фермент і інгібітор, розщеплений в С-кінцевій області.

Рентгеноструктурні дослідження кристалів α1-антитрипсину показали, що пептидний зв’язок реактивного центру перебуває в напруженому інтермедіатном стані. Це забезпечує ефективну взаємодію з активним центром протеази і в той же час високу чутливість серпінов до інактивації шляхом окислення залишків Met поблизу реактивного центру або протеолітичного розщеплення петлі, що містить реактивний центр. Локальна інактивація серпінов шляхом окислення і розщеплення еластазою може сприяти обмеженню ділянок запалення, а системна інактивація може бути одним з механізмів розвитку ДВС-синдрому при сепсисі або зміїних укусах.


1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (2 votes, average: 5.00 out of 5)

Інгібітори серинових протеаз