Способи отримання антибіотиків
Основні способи отримання антибіотиків:
– біологічний синтез (використовують для отримання природних антибіотиків). В умовах спеціалізованих виробництв
Культивують мікроби-продуценти, які виділяють антибіотики в процесі своєї життєдіяльності;
– біосинтез з подальшими хімічними модифікаціями (застосовують для створення напівсинтетичних антибіотиків). Спочатку шляхом біосинтезу отримують природний антибіотик, а потім його молекулу змінюють шляхом хімічних модифікацій, наприклад приєднують певні радикали, в результаті чого поліпшуються антимікробні та фармакологічні властивості препарату;
– хімічний синтез (застосовують для одержання синтетичних аналогів природних антибіотиків). Це речовини, які мають таку ж структуру, як і природний антибіотик, але їх молекули синтезовані хімічно.
Β-лактами. Клас антибіотиків, що включають значне число природних і напівсинтетичних сполук, характерною рисою яких є наявність β-лактамного кільця, при руйнуванні якого препарати втрачають свою активність; пеніциліни мають у своєму складі 5-членні, а цефалоспорини 6-членні сполуки. Тип дії – бактерицидний. Антибіотики цього класу підрозділяють на пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми і монобактами.
Пеніциліни. Виділяють природні (отримані з грибів) і напівсинтетичні пеніциліни. Природний препарат – бензилпеніцилін (пеніцилін G) і його солі (калієва і натрієва) – активний проти грампозитивних бактерій, проте має багато недоліків: швидко виводиться з організму, руйнується в кислому середовищі шлунка, інактивується пеніциліназами – бактеріальними ферментами, які руйнують β-лактамні кільце. Напівсинтетичні пеніциліни, отримані шляхом приєднання до основи природного пеніциліну – 6-аминопенициллановой кислоті – різних радикалів, мають переваги перед природним препаратом, у тому числі широкий спектр дії.
– Депо-препарат (біцилін), діє близько 4 тижнів (створює депо в м’язах), застосовується для лікування сифілісу, профілактики рецидивів ревматизму та інших стрептококових інфекцій, пневмококових пневмоній. Використовується для лікування менінгококової інфекцій, гонореї.
– Кислотостійкі (феноксиметилпенициллин), для перорального прийому.
– пенициллиназоустойчивостью (метицилін, оксацилін), на відміну від природного пеніциліну антибіотики цієї групи стійкі до дії пеніцилінази. Ефективні відносно пеніціллінрезістентних стафілококів, а також відносно S. pyogenes. Використовуються для лікування стафілококових інфекцій, включаючи абсцеси, пневмонії, ендокардити і септицемії.
– Широкого спектра (ампіцилін, амоксицилін). Активність подібна бензилпенициллину, але активні щодо грамнегативних аеробних бактерій: кишкових паличок, сальмонел, шигел, гемофільних паличок.
– антисинегнойной (препарати діляться на 2 групи: карбоксіпеніцілліни і уреїдопеніциліни):
– Карбоксіпеніцілліни (карбенициллин, тикарциллин, піпероціллін). Активні щодо багатьох грампозитивних і грамнегативних бактерій: нейссерий, більшості штамів протея та інших ентеробактерій. Особливе значення має активність щодо Pseudomonas aeruginosa;
– Уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін). Застосовуються для лікування інфекцій, викликаних Pseudomonas aeruginosa, активність проти якої в 4-8 разів вище, ніж у карбенициллина; та інших грамнегативних бактерій, включаючи неспорообразующие анаероби.
– Комбіновані (амоксицилін + клавуланова кислота, ампіцилін + сульбактам). До складу цих препаратів включені інгібітори ферментів – β-лактамаз (клавуланова кислота, сульбактам та ін.), Що містять у своїй молекулі β-лактамні кільце. β-лактамні кільце, зв’язуючись з β-лактамазами, інгібує їх і таким чином захищає молекулу антибіотика від руйнування. Інгібітори ферментів діють на всі мікроорганізми, чутливі до ампіциліну, а також на неспорообразующие анаероби.
Цефалоспорини. Один з найбільш великих класів антибіотиків. Основним структурним компонентом цієї групи антибіотиків є цефалоспорин С, структурно подібний пеніциліну.
Загальні властивості цефалоспоринів: виражену бактерицидну дію, низька токсичність, широкий терапевтичний діапазон, не діють на ентерококи, лістерії, метицилінрезистентні стафілококи, викликають перехресну алергію з пеніцилінами у 10% хворих. Спектр дії широкий, але більш активні щодо грамнегативних бактерій. За послідовності впровадження розрізняють 4 покоління (генерації) препаратів, які відрізняються за спектрами активності, стійкості до β-лактамаз і деяким фармакологічними властивостями, тому препарати одного покоління не замінюють препарати іншого покоління, а доповнюють:
– 1 покоління (цефамезін, цефазолін, цефалотин та ін.) – Активні щодо грампозитивних бактерій і ентеробактерій. Неактивні щодо Pseudomonas aeruginosa. Стійкі до стафілококовим β-лактамаз, але руйнуються β-лактамазами грамнегативних бактерій;
– 2 покоління (цефамандол, цефуроксим, цефаклор та ін.) – За дією на грампозитивні бактерії рівноцінні цефалоспоринів 1-го покоління, але більш активні щодо грамнегативних, більш стійкі до β-лактамаз;
– 3 покоління (цефотаксим, цефтазидим та ін.) – Володіють особливо високою активністю проти грамнегативних бактерій з сімейства Enterobacteriaceae, деякі активні щодо синьогнійної палички. Менш активні щодо грампозитивних бактерій. Високо резистентні до дії β-лактамаз;
– 4 покоління (цефепім, цефпірон та ін.) – Діють на деякі грампозитивні бактерії (активність щодо стафілококів порівнянна з цефалоспоринами 2-го покоління), висока активність щодо деяких грамнегативних бактерій і синьогнійної палички, резистентні до дії β-лактамаз.
Монобактами (азтреонам, тазобактам та ін.) – Моноциклічні β-лактами, вузького спектру дії. Дуже активні тільки проти грамнегативних бактерій, у тому числі синьогнійної палички та грам коліформних бактерій. Резистентні до β-лактамаз.
Карбапенеми (іміпенем, меропенем та ін.) – З усіх β-лактамів мають найширший спектр дії за винятком метіціллінрезістентних штамів S. aureus і Enterococcus faecium. Резистентні до β-лактамаз. Карбапенеми – антибіотики резерву, призначаються при важких інфекціях, викликаних множественно стійкими штамами мікроорганізмів, а також при змішаних інфекціях.
Глікопептиди (ванкоміцин і тейкопланін). Активні тільки щодо грампозитивних бактерій, включаючи метицилінрезистентні стафілококи. Не діють на грамнегативні бактерії внаслідок того, що глікопептиди являють собою дуже великі молекули, які не можуть проникнути через пори грамнегативних бактерій. Токсичні (ототоксічен, нефротоксічен, викликає флебіти).
Використовують при лікуванні важких інфекцій, викликаних стафілококами, стійкими до інших антибіотиків, особливо метіціллінрезістентних стафілококами, при алергії до β-лактамів, при псевдомембранозний коліт, викликаному Clostridium difficile.
Ліпопептіди (даптоміцином) – нова група антибіотиків, отриманих з стрептоміцетов, виявляють бактерицидну активність, у зв’язку з високою частотою побічних ефектів, схвалені тільки для лікування ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин. Мають високу активність відносно грампозитивних бактерій, включаючи полірезистентні стафілококи і ентерококи (стійкі до β-лактамів і глікопептидів).
Аміноглікозиди – сполуки, до складу молекули яких входять аміноцукри. Перший препарат – стрептоміцин – був отриманий в 1943 р Ваксманом як засіб для лікування туберкульозу. Зараз розрізняють кілька поколінь (генерацій) препаратів: (1) стрептоміцин, канаміцин та ін.; (2) гентаміцин; (3) сізоміцін, тобраміцин та ін. Аміноглікозиди мають бактерицидною активністю, насамперед щодо грамнегативних аеробних мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas aruginosa, а також стафілококів, діють на деяких найпростіших. Не діють на стрептококи та облігатно-анаеробні мікроорганізми. Використовуються для лікування тяжких інфекцій, викликаних ентеробактеріями та іншими грамнегативними аеробними мікроорганізмами. Нефро – і ототоксичності.
Тетрацикліни – це сімейство крупномолекулярних препаратів, що мають у своєму складі чотири циклічних з’єднання. Тип дії – статичний. Мають широкий спектр активності відносно багатьох грампозитивних і грамнегативних бактерій, внутрішньоклітинних паразитів. Призначаються насамперед для лікування інфекцій, викликаних внутрішньоклітинно розташованими мікробами: риккетсиями, хламідіями, мікоплазмами, бруцеллами, легіонелами. В даний час застосовують напівсинтетичні препарати, наприклад доксициклін.
Новою генерацією тетрацикліну є напівсинтетичні аналоги тетрацикліну – гліцілцікліни, до яких відноситься препарат тігеціклін. Гліцілцікліни володіють міцнішим зв’язком з рибосомами. Тігеціклін активний проти широкого спектра грампозитивних і грамнегативних бактерій, включаючи мультирезистентні, неферментуючі грамнегативнібактерії, такі, як Acinetobacter spp., Метицилінрезистентні штами стафілококів, резистентні до ванкоміцину, ентерококи та резистентні до пеніциліну пневмококи. Препарат здатний реагувати з рибосомами бактерій, стійкими до дії природних тетрацикліну. Неактивний відносно P. aeruginosa.
Тетрацикліни не використовуються в педіатричній практиці, оскільки накопичуються в зростаючій зубної тканини (“синдром чорних зубів”).
Макроліди (і азаліди) – це сімейство великих макроциклічних молекул. Еритроміцин – найбільш відомий і широко використовуваний антибіотик. Більш нові препарати: азитроміцин, кларитроміцин (їх можна застосовувати всього 1-2 рази на добу). Тип дії – статичний (хоча в залежності від виду мікроба може бути і ЦІДН). Спектр дії – широкий, активні і щодо внутрішньоклітинних паразитів (хламідій, рикетсій, легіонел і мікоплазм). Активність цієї групи препаратів спрямована насамперед проти грампозитивних мікроорганізмів, а також гемофільних паличок, бордетел, нейссерий.
Лінкозаміди (лінкоміцин і його хлорований дериват – кліндаміцин). Спектр активності та механізм дії схожий з макролідами, кліндаміцин високоактивний щодо облігатноанаеробних мікроорганізмів. Бактеріостатичний ефект.
Стрептограміни. Природний антибіотик прістіноміцін отриманий з стрептоміцетами. Комбінація 2 напівсинтетичних дериватів прістіноміціна: хінупристин / дальфопристин, у співвідношенні 3: 7 має бактерицидну ефектом відносно стафілококів і стрептококів, включаючи штами, резистентні до інших антибіотиків.
Хлорамфенікол / левоміцетин. Статичний тип дії, володіє широким спектром антимікробної активності, включаючи грампозитивні і грамнегативні мікроорганізми, а також внутрішньоклітинні паразити (хламідії, рикетсії), мікоплазми. Має в складі молекули нітробензеновое “ядро”, яке робить препарат токсичним для клітин організму людини. Викликає оборотний депресивний ефект кістково-мозкового кровотворення. У новонароджених викликає розвиток синдрому “сірого дитини” 1.
1 Синдром “сірого дитини”: левоміцетин метаболізується в печінці, утворюючи глюкуроніди, тому при вродженому дефіциті ферменту глюкуронілтрансферази препарат накопичується в крові в токсичних концентраціях, в результаті чого виникають сірий колір шкіри, збільшення печінки, болі в серці, набряки, блювота, загальна слабкість.
Рифаміцин (рифампіцин). Дія – бактерицидну, спектр – широкий (у тому числі внутрішньоклітинні паразити, дуже ефективні проти мікобактерій). Активний відносно багатьох стафілококів, стрептококів, легіонел та мікобактерій. Неефективний відносно ентеробактерій і псевдомонад. В даний час використовуються насамперед для лікування туберкульозу. При використанні цього препарату біологічні рідини забарвлюються в рожевий колір. Викликає транзиторні порушення функції печінки.
Поліпептиди (поліміксини). Спектр антимікробної дії – вузький (грамнегативні бактерії), тип дії – бактерицидний. Дуже токсичні. Застосування – зовнішнє, в даний час не використовуються.
Поліени (амфотерицин В, ністатин та ін.). Протигрибкові препарати, токсичність яких досить велика, тому застосовуються частіше місцево (ністатин), а при системних мікозах – препаратом вибору є амфотерицин В.
(2 votes, average: 4.00 out of 5)