Як ліки лікують або принципи дії ліків
Фармакодинаміка. Ще раз про гомеостазі і механізмі зворотного зв’язку. Фармакологічний ефект як результат взаємодії ліки з клітинними рецепторами. Основні принципи дії ліків. Більшість застосовуваних нами ліків або стимулюють, або пригнічують біохімічні процеси, що відбуваються в клітинах, тканинах, органах і системах, а також в організмі в цілому. Рецептори і їх види. Механізми взаємодії ліків з клітинними рецепторами.
В арсеналі сучасного лікаря є близько тридцяти тисяч препаратів, що мають різні лікарські форми. У той же час і хвороб вже описано кілька тисяч. Лікар повинен не тільки діагностувати хворобу, але і вибрати ті лікарські препарати, які використовуються при її лікуванні, з огляду на численні індивідуальні особливості пацієнта. Нам здається, що з такою складною завданням може впоратися хіба що тільки комп’ютер. Однак лікарі здатні робити правильний вибір, а, значить, це не є непосильним завданням. Звичайно, вибрати необхідний препарат здатний тільки кваліфікований фахівець, але можна спробувати зрозуміти основні принципи, які він застосовує, роблячи свій вибір.
Як побіжно згадувалося в попередньому розділі, дія ліків на організм в фармакології описує фармакодинамика. Ліки, накопичуючись в тканинах в певній концентрації, викликає зміни в біологічних функціях організму. Такі зміни називають ефектами, саме вони визначають область застосування кожного конкретного ліки.
Багато ліків мають однаковий механізм дії і, отже, можуть бути об’єднані в групи і підгрупи. Кількість різних фармакологічних груп (підгруп) обмежується десятками. Ці групи вивчаються майбутнім лікарем в університеті. Звичайно, для глибокого розуміння основ фармакології потрібно чимало спеціальних знань і досвід роботи в клініці. Однак і неспеціалісту корисно спробувати зрозуміти хоча б загальні принципи дії ліків. При зверненні за медичною допомогою це підвищить ефективність спілкування з лікарем. Адже, з одного боку, пацієнт зрозуміє основи процесу лікування з використанням препаратів і необхідність участі в ньому фахівця-лікаря. З іншого – зможе більш усвідомлено вести діалог з лікарем і, отже, брати активну участь в процесі свого лікування. Давайте спробуємо розібратися, що ж відбувається всередині нас, коли ми приймаємо ліки?
Згадаймо, як у казках від дотику чарівної палички жива принцеса раптом застигала. Тоді в її організмі повинні були б призупинитися всі фізіологічні процеси. Розглядаючи застигле тіло за допомогою сучасних медичних приладів, ми змогли б отримати підтвердження своїм знанням, набутим під час читання попередньої глави, переконалися б, що застиглий організм складається з органів і систем органів, ті, в свою чергу, – з тканин, а тканини – з клітин. Поки, здається, все зрозуміло.
Тепер, за допомогою тієї ж чарівної палички знову пожвавимо застиглий організм принцеси. Дотик… і оживають всі клітини, що складаються з них тканини і, слідом за цим, органи і системи. Принцеса знову оживає. Кожна з клітин організму починає поглинати з навколишнього її середовища (крові, лімфи, інших клітин) поживні та біологічно-активні речовини, необхідні для підтримки життєдіяльності. Вироблена в результаті обміну речовин енергія витрачається клітиною на підтримку своєї внутрішньої і забезпечення зовнішньої діяльності. Одночасно клітина починає виділяти в навколишній простір перероблені продукти обміну. Аналогічні процеси відбуваються в тканинах, органах і системах і в організмі в цілому. Згадайте, що робить тільки що народжена дитина? Пісяє і тут же починає шукати ротом сосок материнських грудей, щоб забезпечити харчування своїх клітин.
Але що при цьому спільного у фізіологічних процесів, що протікають на всіх рівнях? Чи не дивує вас, що клітина завжди знає, скільки виділити одного ферменту для утворення потрібної кількості білка, а іншого – для отримання необхідної порції вуглеводів. У підшлунковій залозі клітини ендокринної системи “пам’ятають”, яку порцію інсуліну потрібно виділити в кров, щоб в ній підтримувалася строго певна концентрація глюкози. Де ж у нас знаходиться цей диригент-фокусник, який примудряється управляти нескінченним безліччю пристроїв і підтримувати порядок на всіх рівнях? Здатність клітин, тканин, органів і систем, як і організму в цілому не тільки “пам’ятати” свій нормальний стан, але і підтримувати його в часі вчені назвали гомеостазом. Гомеостаз проявляється і в тому, що “розумні” пристрої, закладені природою в клітини, тканини, органи і системи, а також в організм в цілому, примудряються забезпечувати їх нормальне функціонування і при впливах різних зовнішніх факторів. Правда, діапазон допустимих значень, при яких вони можуть виконувати свої функції, обмежений як за величиною, так і за тривалістю дії. Це, однак, не зменшує їх природного унікальності, і вчені продовжують досліджувати ці пристрої, роблячи для себе все нові відкриття. Завдяки гомеостазу ми з вами можемо існувати в різних кліматичних зонах, сходити на вершини і плавати під водою, переносити різні інфекції і виліковуватися від багатьох хвороб. За рахунок чого ж, в кінцевому рахунку, забезпечується гомеостаз? За рахунок механізму зворотного зв’язку. Він закладений природою в усі клітини, тканини, органи і системи, а також в організм в цілому. Вчені встановили, що диригентом, що добиваються злагодженості всього ансамблю біохімічних процесів, що забезпечують життєдіяльність клітини, і їх стійкості, є набір хромосом, розташованих в клітинному ядрі. За кожен біохімічний процес відповідає один з десятків тисяч генів, що входять до складу хромосом. Гену у спадок передаються правильні установки фізіологічного процесу, що відбувається в клітці, і він постійно відстежує їх значення. Як тільки ген починає “відчувати” зміна контрольованих ним параметрів, він активізується і виробляє керуючий сигнал, який пригнічує або стимулює цей процес. В результаті правильні значення контрольованих параметрів відновлюються.
Аналогію цьому процесу можна знайти, спостерігаючи за грою інструментального ансамблю під керуванням диригента. Слухаючи оркестр, ми насолоджуємося мелодією. У той же час диригент своїм натренованим вухом чує гру кожного з інструментів ансамблю. І, поки ця гра відповідає мелодії, закладеної в пам’яті диригента, він ніяк не реагує на що грає музиканта. Але при виявленні фальшивих нот, які деформують звучання всього ансамблю, він подає музикантові сигнал, що змушує його грати правильно, тобто відновити коректні значення параметрів мелодії.
Механізм зворотного зв’язку закладений природою в усі без винятку фізіологічні процеси, в яких потрібно забезпечувати підтримку значень параметрів на генетично заданих рівнях. Відбувається постійне порівняння значення поточного сигналу з його генетично заданим значенням. І, якщо ці два параметри не збігаються, формується керуючий сигнал і виникає процес, який вирівнює значення цих двох параметрів. Механізми зворотного зв’язку, створювані природою за допомогою природного відбору, досить досконалі. Однак, якщо вони піддаються надмірним навантаженням, або діють в умовах, не властивих даному організму, починаються збої. Вони намагаються, але не можуть забезпечити виконання команд “диригента”. В результаті клітини, тканини, органи або системи починають функціонувати ненормально, хворіти. І, якщо не вжити заходів, в кінці кінців, вони гинуть. Помирає і організм в цілому.
Для забезпечення злагодженості функціонування органів і систем людський організм пронизаний різними мережами передачі сигнальної інформації. До них відноситься мережу нервових волокон, що забезпечує роботу центральної і периферичної нервової системи, а також мережу судин кровоносної системи, що бере участь в регуляції через рідкі внутрішні середовища організму (гуморальна регуляція). Зокрема вона дозволяє передавати сигнали гормональної системи. Керуючі сигнали передаються цими мережами за допомогою спеціальних речовин-посередників. До них відносяться відповідно медіатори і гормони.
Розпізнають поточні значення параметрів в механізмах зворотного зв’язку рецептори – вбудовані в поверхні клітин білки клітинних мембран (див. Рис.1.1.1, вид Г.2). Саме через них зони центральної нервової системи стежать за підвідомчими їм ділянками органів і систем. Наприклад, нервова система регулює скорочення м’язів, викликає звуження зіниць або бронхів, сповільнює частоту скорочення серця. Керуючі впливи передаються за допомогою одного з основних медіаторів – ацетилхоліну. Він реагує з рецепторами, розташованими на клітинах багатьох органів і тканин. Інший медіатор – норадреналін (працює в парі з ацетилхоліном) забезпечують можливість розширювати зіниці, збільшувати число і силу серцевих скорочень.
Тепер розберемо конкретний приклад дії ліків на кісткову м’яз. Відомо, що для скорочення скелетного м’яза по команді центрального відділу нервової системи з закінчень відповідних нервових клітин, які називаються мотонейронами, виділяється медіатор ацетилхолін. Він впливає на рецептори скелетної мускулатури, сприяючи відкриттю іонних каналів і викликаючи проникнення потоку іонів натрію в клітину і вихід іонів калію з клітки. При цьому виникає деполяризація, яка хвилями прокочується по м’язового волокна, змушуючи його скорочуватися.
Припустимо тепер, що ця система перестала функціонувати нормально в результаті або недостатньої вироблення необхідного медіатора, або зменшення числа рецепторів, або зниження їх чутливості. У всіх цих випадках сигнал на м’яз надходить слабкий і сила її скорочень зменшується. І, навпаки, якщо медіатора виділяється занадто багато, то м’яз починає судорожно скорочуватися.
Як можна відновити патологічний процес в такій ситуації, коли звичайні сигнали, що регулюють діяльність клітин, виявляються або недостатніми, або надмірними? Звичайно, перш за пацієнту слід пройти ретельне обстеження в клініці і з’ясувати найбільш ймовірну з перерахованих вище причин виникнення патології. Лікар призначить лікування, в результаті якого організм сам впорається з завданням. Можливостей у нього для цього достатньо. Але вони не безмежні. Що повинні робити ліки в даному випадку? Легко припустити, що при слабкому сигналі вони повинні його посилювати (стимулювати), а при сильному – придушувати (пригнічувати).
Більшість застосовуваних нами ліків або стимулюють, або пригнічують фізіологічні процеси, що відбуваються в клітинах, тканинах, органах і системах, а також в організмі в цілому.
Тепер ми з вами повинні спробувати зрозуміти і запам’ятати, що в мережах нервових волокон і гуморальної регуляції з одних і тих же каналах передаються різні сигнали. При цьому кожен медіатор або гормон має свій рецептор. Найчастіше рецепторами служать ті ділянки клітинних мембран, через які нервова і ендокринна системи здійснюють регуляцію функцій і обміну речовин. В ході еволюції клітинні рецептори пристосувалися реагувати тільки на певний вид медіатора, гормону або біологічно активної речовини тканинного походження (простагландини, кініни та інші). Така специфічність забезпечується особливостями їх будови (розміром, формою, зарядом фрагмента макромолекули) і місцезнаходженням. Так, холінорецептори можуть розпізнавати, а потім зв’язуватися тільки з ацетилхоліном, адренорецептори – з норадреналіном і адреналіном, гістамінорецептори – з гістаміном і так далі. Здатність рецепторів вибірково реагувати на навколишні їх речовини дозволяє підібрати ліки, що діють не на весь організм, а тільки на відповідальні за хвороба ділянки. В результаті у всіх таких клітинах відбуваються певні зміни, спрямовані на відновлення нормальної (як це було до хвороби) життєдіяльності тканини, органу або цілої системи органів. Наприклад, знижується артеріальний тиск, стихає біль, зменшується набряк і так далі. Модифікація хімічної структури ліки може або збільшити, або знизити його відповідність (спорідненість) певного типу рецепторів і тим самим змінити терапевтичні та токсичні ефекти.
Ми з вами дізналися, чому під дією ліків в організмі не відбувається нових біохімічних реакцій або фізіологічних процесів. Вони тільки стимулюють, імітують, пригнічують або блокують дію внутрішніх посередників, передають через біологічні субстрати сигнали між різними органами і системами. У поняття біологічний субстрат входять рецептори клітинних мембран, ферменти, транспортні білки, які переносять речовини через клітинні мембрани, іонні канали клітини і гени. Всі вони, в свою чергу, є елементами механізму зворотного зв’язку. Кожен з елементів бере участь в регулюванні функцій клітини і, отже, може служити “мішенню” для лікарських засобів. В основі активності ліків лежить їх фізико-хімічне або хімічну взаємодію з перерахованими субстратами. Можливість взаємодії ліки з біологічним субстратом залежить, в першу чергу, від хімічної будови кожного з них. Послідовність розташування атомів, просторова конфігурація молекули, величина і розташування зарядів, рухливість фрагментів молекули щодо один одного впливають на міцність зв’язку і, тим самим, на силу і тривалість фармакологічної дії.
При будь-якої реакції між ліками і біологічним субстратом утворюється хімічний зв’язок. Як ви, мабуть, пам’ятаєте зі шкільного курсу хімії, зв’язок між двома різними речовинами може бути оборотною або незворотної, тимчасової або міцною. Вона утворюється завдяки електростатичним або ван дер Ваальсових силам, водневим або гідрофобним взаємодіям. Міцні ковалентні зв’язки між ліками і біологічним субстратом зустрічаються рідко. Наприклад, деякі протипухлинні засоби за рахунок ковалентного взаємодії “зшивають” сусідні спіралі ДНК, що є в даному випадку субстратом, і необоротно ушкоджують її, призводячи до загибелі пухлинної клітини.
З двох учасників реакції “ліки + біологічний субстрат” перший, звичайно, добре відомий, ми знаємо його структуру і властивості. Про другий, найчастіше, ми мало що знаємо або навіть не знаємо нічого. За останні 10-20 років добре вивчені багато структур і функції різних біологічних субстратів, що відповідають за ті чи інші процеси в організмі. Однак до повної ясності поки що дуже далеко.
Молекула ліки в більшості випадків має дуже маленький розмір у порівнянні з біологічними субстратами, тому вона може реагувати тільки з невеликим фрагментом його макромолекули, який і є рецептором по відношенню до даного лікарського речовини.
Важливо відзначити, що втручання з боку ліків в фізіологічні процеси організму, що забезпечують гомеостаз за рахунок тонких механізмів зворотного зв’язку, не може залишитися без наслідків. Тому доза ліків повинна бути достатньою для одужання, але менше тієї, яка зруйнує механізм зворотного зв’язку. Саме рецептори реалізують кількісні зв’язку між дозою ліки і його фармакологічною дією. Чим більше чутливий рецептор по відношенню до певного лікарської речовини, тим менша кількість ліків необхідно для утворення достатньої кількості комплексів ліки – рецептор, а загальна кількість рецепторів даного типу обмежує максимальний вплив, який можуть мати ліки.
Нагадаємо, що більшість рецепторів є білками, що представляють собою певний набір амінокислот. Саме вони забезпечують необхідні для нормального функціонування клітин різноманітність і специфічність біологічних субстратів. До білків-рецепторів відносяться також і ферменти, які є каталізаторами реакцій обміну речовин. Багато внутрішньоклітинні ферменти є мішенями для ліків. Ліки можуть пригнічувати або – рідше – підвищувати активність цих ферментів, а також бути для них “помилковими” субстратами. Наприклад, гнобителями (інгібіторами) ферментів є ненаркотичні анальгетики та нестероїдні протизапальні засоби, деякі протипухлинні препарати (метотрексат), а помилковим субстратом – метилдофа. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (каптоприл і еналаприл), широко застосовуються в якості знижують тиск (гіпотензивних) коштів. Змінюючи активність ферментів, ліки змінюють внутрішньоклітинні процеси і, тим самим, забезпечують розвиток різноманітних лікувальних ефектів.
(1 votes, average: 5.00 out of 5)