Система Р450
На першій фазі біотрансформації менш реакційноздатні сполуки піддаються ферментативному гідроксилированню. Така модифікація робить можливою подальшу кон’югацію з полярним речовиною (див. С. 308). Взагалі гідроксилюється ферменти є монооксигенази, що включають як кофермент железосодержащий гем (див. С. 108). Відновлена форма гема пов’язує оксид вуглецю (СО) і набуває характерне поглинання світла при 450 нм. Тому така група ферментів носить назву цитохроми Р450 (цітР450).
Система цітР450 бере участь у багатьох процесах обміну речовин, наприклад в біосинтезі стероїдних гормонів (див. Сс. 174, 364), жовчних кислот (див. С. 306) і ейкозаноїдів (див. С. 376), а також в освіті ненасичених жирних кислот (див. рис. 397).
А. Реакції, що каталізуються системою цітР450
ЦітР450-залежні монооксигенази каталізують розщеплення речовин різного типу за участю НАДФН і молекулярного кисню (О2). При цьому один атом кисню приєднується до субстрату, а другий звільняється у складі молекули води. У реакції бере участь флавопротеїнів, що виконує функцію переносника відновного еквівалента з коферменту НАДФН + Н + на власне монооксігеназу, яка переносить електрони на молекулярний кисень.
У печінці, а також в залозах, які продукують стероїдні гормони, і в інших органах зустрічаються різні форми ферменту цітР450. Субстратна специфічність ферменту печінки невелика. Найбільш ефективно він каталізує окислення неполярних сполук з аліфатичними або ароматичними кільцями. До них відносяться ендогенні субстрати організму, наприклад стероїдні гормони, а також лікарські речовини, інактивовані шляхом модифікації. Перетворення етилового спирту в печінці також каталізує фермент цітР450 (“мікросомальне система окислення етанолу”, див. С. 312). Так як спирт і лікарські речовини є субстратами однієї і тієї ж ферментативної системи, їх спільний вплив на організм може бути небезпечним для життя. Тому фермент цітР450 представляє особливий інтерес для фармакології.
З безлічі цітР450-залежних реакцій тут наводиться лише кілька прикладів. Гідроксилювання ароматичного кільця (а) відіграє центральну роль в метаболічних перетвореннях медичних препаратів і стероїдів. При цьому ангулярного метильние групи можуть окислюватися до гидроксиметильних (б). Епоксидування (в) призводить до високореакціонноспособним і часто токсичним продуктам. Прикладом є біотрансформація бензпирена в епоксид (див. С. 252), що володіє мутагенну дію. ЦітР450-залежна реакція дезамінування (г) призводить до відщеплення алкільних заступників при гетероатомів (О, N або S) у вигляді альдегідів.
Б. Каталітичний цикл
Хід каталітичної реакції за участю цітР450 в принципі відомий. Вирішальна роль групи гема полягає в тому, що вона переводить атомарний кисень в реакційно-здатну форму, яка власне і відповідальна за всі описані вище реакції. У вихідній стадії атом заліза трьохвалентний. Цитохром пов’язує субстрат поруч із групою гема (1). Це робить можливим відновлення тривалентного заліза до двухвалентной форми і подальше приєднання молекули О2 (2). Далі слід перенесення електронів (3) і окислення атома заліза, який відновлює зв’язаний кисень в пероксид. Від проміжного продукту отщепляется іон гідроксилу (4) з утворенням молекули води і реакционноспособной форми кисню. У цьому радикалі залізо формально чотирьохвалентного. Активоване атом кисню атакує зв’язок С-Н субстрату з утворенням гідроксигрупи (5). Після звільнення продукту реакції (6) фермент повертається в початковий стан.
(2 votes, average: 5.00 out of 5)