Клітинні фактори
Нейтрофіли і макрофаги. Здатністю до ендоцитозу (поглинанню частинок з утворенням внутрішньоклітинної вакуолі) володіють всі еукаріотичні клітини. Саме таким чином всередину клітин проникають багато патогенні мікроорганізми. Однак у більшості інфікованих клітин відсутні механізми (або вони слабкі), що забезпечують деструкцію патогена. У процесі еволюції в організмі багатоклітинних сформувалися спеціалізовані клітини, що мають потужні системи внутрішньоклітинного киллинга, основний “професією” яких є фагоцитоз (від грец. Phagos – пожираю, cytos – клітина) – поглинання часток діаметром не менше 0,1 мкм (на відміну від пиноцитоза – поглинання часток меншого діаметру і макромолекул) і знищення захоплених мікробів. Такими властивостями володіють поліморфноядерні лейкоцити (в основному нейтрофіли) і мононуклеарні фагоцити (ці клітини іноді називають професійними фагоцитами).
Вперше ідея про захисну роль рухливих клітин (мікро – і макрофагів) була сформульована в 1883 р І. І. Мечниковим, який за створення клітинно-гуморальної теорії імунітету (у співавторстві з П. Ерліхом) був удостоєний в 1909 р Нобелівської премії.
Нейтрофіли і мононуклеарние фагоцити мають спільне мієлоїдна походження зі стовбурної кровотворної клітини. Однак ці клітини відрізняються рядом властивостей.
Нейтрофіли – найбільш численна і рухома популяція фагоцитів, дозрівання яких починається і закінчується в кістковому мозку. Близько 70% всіх нейтрофілів зберігається у вигляді резерву в кістково-мозкових депо, звідки вони під впливом відповідних стимулів (прозапальних цитокінів, продуктів мікробного походження, С5а-компонента комплементу, колониестимулирующих факторів, кортикостероїдів, катехоламінів) можуть екстрено переміщатися через кров у вогнище тканинної деструкції і брати участь у розвитку гострої запальної відповіді. Нейтрофіли – це “загін швидкого реагування” в системі антимікробної захисту.
Нейтрофіли – короткоживучі клітини, тривалість їх життя близько 15 діб. З кісткового мозку вони виходять в кровотік вже зрілими клітинами, що втратили здатність до диференціювання і проліферації. З крові нейтрофіли переміщаються в тканини, в яких вони або гинуть, або виходять на поверхню слизових оболонок, де і закінчують свій життєвий цикл.
Мононуклеарні фагоцити представлені промоноцітов кісткового мозку, моноцитами крові і тканинними макрофагами. Моноцити, на відміну від нейтрофілів, – незрілі клітини, які, потрапляючи у кров’яне русло і далі в тканини, дозрівають в тканинні макрофаги (плевральні і перитонеальні, купферовские клітини печінки, альвеолярні, інтердігітальние клітини лімфатичних вузлів, кісткового мозку, остеокласти, мікрогліоціти, мезангіальної клітини нирок, сертоліевим клітини яєчок, клітини Лангерганса і Грінстейна шкіри). Тривалість життя фагоцитів від 40 до 60 діб. Макрофаги – не дуже швидкі клітини, але вони розпорошені у всіх тканинах, і, на відміну від нейтрофілів, їм немає необхідності в настільки термінової мобілізації. Якщо продовжити аналогію з нейтрофілами, то макрофаги в системі вродженого імунітету – це “війська спеціального призначення”.
Важливою особливістю нейтрофілів і макрофагів є наявність в їх цитоплазмі великої кількості лізосом – гранул розміром 200-500 нм, що містять різні ферменти, бактерицидні та біологічно активні продукти (лізоцим, мієлопероксидаза, дефензіни, бактерицидний протеїн, лактоферрин, протеїнази, катепсини, коллагеназа і т. д.). Завдяки настільки різноманітному “озброєнню” фагоцити мають потужний деструктивним і регуляторним потенціалом.
Нейтрофіли і макрофаги чуйно реагують на будь-які зміни гомеостазу. Для цієї мети вони оснащені багатим арсеналом рецепторів, розташованих на їх цитоплазматичної мембрані (рис. 9.2):
– рецептори для розпізнавання чужого – Toll-подібні рецептори (Toll-like receptor – TLR), вперше відкриті А. Poltorak в 1998 р у плодової мушки і згодом виявлені у нейтрофілів, макрофагів і дендритних клітин. За значущістю відкриття Toll-подібних рецепторів порівнянно з більш раннім виявленням антігенраспознающіх рецепторів у лімфоцитів. Toll-подібні рецептори дізнаються не антигени, різноманітність яких у природі надзвичайно велике (близько 1018 варіантів), а більш грубі повторюються молекулярні вуглеводні і ліпідні візерунки – pattern-структури (від англ. Рattern – візерунок), яких немає на клітинах організму хазяїна, але які присутні у найпростіших, грибів, бактерій, вірусів. Репертуар таких візерунків невеликий і становить близько 20 варіантів. Toll-подібні рецептори є сімейство мембранних глікопротеїдів, відомо 11 типів таких рецепторів, здатних дізнаватися всю палітру pattern-структур мікроорганізмів (ліпополісахариди, глико-, ліпопротеі-
Ди, нуклеїнові кислоти, білки теплового шоку і т. д.). Взаємодія Toll-подібних рецепторів з відповідними лігандами запускає транскрипцію генів прозапальних цитокінів та ко-стимулюючих молекул, які необхідні для міграції, адгезії клітин, фагоцитозу та подання антигенів лімфоцитів;
– маннозно-фукозние рецептори, що розпізнають вуглеводні компоненти поверхневих структур мікроорганізмів;
– рецептори для сміття (scavenger receptor) – для зв’язування фосфоліпідних мембран і компонентів власних зруйнованих клітин. Беруть участь у фагоцитозі пошкоджених і вмираючих клітин;
– рецептори для С3в – і С4В-компонентів комплементу;
– рецептори для Fc-фрагментів IgG. Ці рецептори, як і рецептори для компонентів комплементу, відіграють важливу роль у зв’язуванні імунних комплексів і фагоцитозі бактерії, помічених імуноглобулінами і комплементом (ефект опсонізації);
– рецептори для цитокінів, хемокінів, гормонів, лейкотрієнів, простагландинів і т. д. дозволяють взаємодіяти з лімфоцитами і реагувати на будь-які зміни внутрішнього середовища організму.
Основною функцією нейтрофілів і макрофагів є фагоцитоз. Фагоцитоз – це процес поглинання клітиною частинок або великих макромолекулярних комплексів. Він складається з декількох послідовно протікають етапів:
– активація і хемотаксис – цілеспрямований рух клітини до об’єкта фагоцитозу в сторону підвищується концентрації хемоаттрактантов, роль яких грають хемокіни, компоненти комплементу і мікробної клітини, продукти деградації тканин організму;
– адгезія (прикріплення) часток до поверхні фагоцита. В адгезії важливу роль відіграють Toll-подібні рецептори, а також рецептори до Fc-фрагменту імуноглобуліну та С3в – компоненту комплементу (такий фагоцитоз називається імунною). Імуноглобуліни M, G, С3в-, С4В-компоненти комплементу підсилюють адгезію (є опсонінами), служать містком між мікробної клітиною і фагоцитом;
– поглинання частинок, їх занурення в цитоплазму і утворення вакуолі (фагосоми);
– внутрішньоклітинний киллинг (вбивство) і перетравлення. Після поглинання частинки фагосоми зливаються з лізосомами – утворюється фаголізосоми, в якій бактерії гинуть під дією бактерицидних продуктів гранул (кіслороднезавісімая система бактерицидности). Одночасно в клітці посилюється споживання кисню і глюкози – розвивається так званий респіраторний (окислювальний) вибух, що призводить до утворення токсичних метаболітів кисню та азоту (Н2О2, супероксіданіон О2, гіпохлорной кислоти, піроксінітріта), що володіють високою бактерицидністю (киснево система бактерицидности). Не всі мікроорганізми чутливі до бактерицидним системам фагоцитів. Гонококи, стрептококи, мікобактерії та інші виживають після контакту з фагоцитами, такий фагоцитоз називається незавершеним.
Фагоцити, крім фагоцитозу (ендоцитозу), можуть здійснювати свої цитотоксические реакції шляхом екзоцитозу – виділення своїх гранул назовні (дегрануляция) – таким чином фагоцити здійснюють позаклітинний киллинг. Нейтрофіли, на відміну від макрофагів, здатні утворювати позаклітинні бактерицидні пастки – в процесі активації клітина викидає назовні нитки ДНК, в яких розташовуються гранули з бактерицидними ферментами. Завдяки липкості ДНК бактерії приклеюються до уловлювачів і під дією ферменту гинуть.
Нейтрофіли і макрофаги є найважливішою ланкою вродженого імунітету, проте їх роль у захисті від різних мікробів неоднакова. Нейтрофіли ефективні при інфекціях, викликаних позаклітинними патогенами (гноєтворні коки, ентеробактерії та ін.), Що індукують розвиток гострої запальної відповіді. При таких інфекціях ефективна кооперація нейтрофіл-комплемент-антитіло. Макрофаги захищають від внутрішньоклітинних патогенів (мікобактерії, рикетсії, хламідії та ін.), Що викликають розвиток хронічного гранулематозного запалення, де головну роль грає кооперація макрофаг-Т – лімфоцит.
Крім участі в антимікробної захисту, фагоцити беруть участь у видаленні з організму відмираючих, старих клітин і продуктів їх розпаду, неорганічних часток (вугілля, мінеральна пил та ін.). Фагоцити (особливо макрофаги) є антігенпред-складовими, вони володіють секреторною функцією, синтезують і виділяють назовні широкий спектр біологічно активних сполук: цитокіни (інтерлейкіни-1, 6, 8, 12, фактор некрозу пухлини), простагландини, лейкотрієни, інтерферони α і γ. Завдяки цим медіаторів фагоцити беруть активну участь у підтримці гомеостазу, у процесах запалення, в адаптивному імунній відповіді, регенерації.
Еозинофіли ставляться до поліморфно-ядерних лейкоцитів. Вони відрізняються від нейтрофілів тим, що мають слабку фагоцитарної активністю. Еозинофіли поглинають деякі бактерії, але внутрішньоклітинний киллинг у них менш ефективний, ніж у нейтрофілів.
Основна функція еозинофілів полягає в захисті від великих паразитів. Після активації ці клітини виділяють токсичні продукти своїх гранул, що надають згубну дію на гельміни. До таких продуктів відносять: катіонний білок – РНКаза, контакт з якої призводить до утворення мембранних каналів в оболонці паразита; пероксидазу еозинофілів, яка, на відміну від пероксидази нейтрофілів, окислюючи субстрати, призводить до утворення гіпогалідов, високотоксичних для деяких паразитів; головний основний білок еозинофілів – основний компонент гранул, який здатний полимеризоваться в оболонці паразита з утворенням трансмембранних пір, через які всередину мішені проникають інші медіатори.
Природні кілери. Природні кілери – великі лімфоцітоподобние клітини, які відбуваються з лімфоїдних попередників. Вони містяться в крові, тканинах, особливо їх багато у печінці, слизовій оболонці репродуктивної системи жінок, селезінці. Природні кілери, як і фагоцити, містять лізосоми, але фагоцитарної активністю не володіють.
Природні кілери розпізнають і елімінує клеткімішені, на яких змінені або відсутні маркери, характерні для здорових клітин. Відомо, що таке відбувається насамперед з клітинами, мутують або ураженими вірусом. Саме тому природні кілери відіграють важливу роль в протипухлинному нагляді, знищення клітин, заражених вірусами. Своє цитотоксичну дію природні кілери надають за допомогою особливого білка перфорина, який подібно мембраноатакующего комплексу комплементу утворює пори в мембранах клітин-мішеней.
(1 votes, average: 5.00 out of 5)