ДНК-містять онкогенні віруси
Для багатьох онкогенних ДНК-вірусів механізми викликаний ними онкогенеза схожі. Це пов’язано з тим, що біль – шість таких вірусів викликають трансформацію неперміссівних клітин, тобто тих клітин, в яких вони не реплицируются з формуванням нового покоління віріонів.
Суттєвим кроком у здійсненні онкогенеза ДНКсодержащімі вірусами є експресія так званих ранніх генів. Ці гени кодують набір білків, званих Т-антигенами (від англ. Tumor – пухлина), більшість з яких локалізується в ядрі, але деякі – в клітинній мембрані.
В механізм онкогенеза, що викликається ДНК-вмісними вірусами, також залучені клітинні білки, що є продуктами опухольсупрессірующіх генів: p53 і Rb.
Білок p53 є супрессором пухлинного росту. Він являє собою фосфопротеинов, синтез якого підсилює в від – вет на пошкоджену ДНК. р53 активує транскрипцію білка (WAFI), який, у свою чергу, пов’язує і інактивує два важливих цикліну, що підсилюють клітинний розподіл. Результатом діяльності білка p53 є обмеження ділення клітин. Якщо ж відбувається репарація пошкодженої ДНК, рівень р53 падає і клітинний розподіл відновлюється.
Rb – (від англ. Retinoblastome – ретинобластома) ген кодує білок, який здійснює контроль клітинної проліферації.
Сімейство Papillomaviridae включає в себе віруси папіломи людини, кроликів, корів, собак.
Папіломавіруси є просто організованими вірусами. Вирион складається з капсида, побудованого за кубічному типом симетрії, діаметром 55 нм, в який поміщена двухцепочеч – ная ДНК кільцевої форми. Геном включає 8 ранніх Е-генів (від англ. Еarly) і 2 пізніх гена, що детермінують синтез капсидних білків.
У штучних умовах віруси не культивуються.
Папіломавіруси, в тому числі і віруси папіломи людини (ВПЛ), викликають продуктивну інфекцію тільки в дифферен – – товки клітинах плоского епітелію. Розмножуються клітини базального шару не здатні до підтримання повного репродуктивного циклу.
Налічується понад 1000 типів ВПЛ, більшість з яких викликають утворення доброякісних бородавок, папілом і кондилом в області статевих органів, ануса, на слизових оболонках дихальних шляхів, травного тракту і шкірі. У клітинах цих утворень ДНК вірусу знаходиться в ядрі у вигляді незалежної від генома клітини плазмидной форми кільцевої дволанцюгової ДНК.
У ракових клітинах вірусна ДНК інтегрована в клітинну. Канцерогенез пов’язаний з експресією білків ранніх генів Е6 і Е7, які інактивують супрессірует пухлинний ріст білки p53 і Rb.
Певні типи ВПЛ, зокрема типи 2, 5, 8, здатні викликати рак шкіри, злоякісні пухлини в порожнині рота, гортані.
Типи 16 і 18 ВООЗ в 1996 р визнала основними збудниками раку шийки матки. Передача цих вірусів здійснюється статевим шляхом.
У зв’язку з тим що ВПЛ НЕ культивуються в штучних умовах, діагностика раку шийки матки та інших новообразова – ний, викликаних ВПЛ, здійснюється різними модифікаціями ПЛР; методом гібридизації in situ, який представляє поєднаний метод молекулярної гібридизації та гистохимического аналізу, що дозволяє не тільки визначити наявність вірусної ДНК у клітині, а й виявити її локалізацію в клітині.
Сімейство Polyomaviridae (від лат. Рoly – багато, oma – пухлина), а також вакуолізується вірус мавп SV-40 розрізняються між собою за антигенними властивостями. Поліомавіруси і вірус SV-40 мають однаковий механізм онкогенеза. Ці віруси викликають продуктивну інфекцію в клітинах природних господарів. При інфікуванні новонароджених тварин інших видів або гетероло – гических культур клітин вони стимулюють утворення пухлин широкого гістологічного спектра.
У трансформованих клітинах вірусна ДНК інтегрована в клітинну і експрессірует тільки ранні білки. Деякі з них, зокрема Т-антиген, перешкоджає зв’язуванню білка р53 з клітинної ДНК.
Відомі два вірусу поліоми людини: ВК, ізольований з сечі хворого з трансплантацією нирки, і JC.
Вірус JC був виділений з мозку людини, що страждає прогресуючою багатоджерельної лейкоенцефалопатією – захворюванням, що характеризується демиелинизацией білої речовини мозку і зустрічається у осіб зі зниженим Т-клітинним імунітетом. Цей вірус здатний викликати утворення пухлин у мавп, новонароджених хом’ячків.
Вакуолізується вірус SV-40 був виявлений в культурі клітин нирки макаки-резусу, в якій він не викликав ні цітопатіче-
Ського ефекту, ні трансформації. При зараженні цим вірусом культури клітин з нирки зеленої мавпи він викликав вакуолізацію і загибель клітин. SV-40 викликає також розвиток пухлин у хом’яків, щурів і мавп-мармозеток.
Вірус SV-40 не володіє онкогенним ефектом відносно людини. Про це свідчать спостереження за десятками мільйонів осіб, яким у дитинстві (у перші роки масових щеплень проти поліомієліту) був введений цей вірус, оскільки їм були контаміновані культури клітин нирки макаки-резусу, на яких отримували вакцину. Ретельне спостереження за цим контингентом, а також за добровольцями з США, які були інфіковані SV-40, показали, що вірус викликає у людини безсимптомне носійство, стимулює утворення антитіл, але не викликає онкогенного ефекту.
Сімейство Adenoviridae. Деякі аденовіруси людини, особливо серотипи 12, 18 і 31, індукують саркоми у новонароджених хом’ячків і трансформують культури клітин гризунів. Механізм онкогенеза аналогічний такому у поліовірусов, за винятком того факту, що в неперміссівних клітинах не вся ДНК вірусу, а тільки 10% генома інтегрується в ДНК-клітини, експрессіруя при цьому Т-антиген.
Дані про здатність аденовірусів викликати онкогенез у людини відсутні.
ВГВ викликає розвиток первинного раку печінки. Пухлина розвивається у хронічних носіїв вірусу, у яких вірусна ДНК інтегрована в геном гепатоцита. Онкогенез пов’язують з можливістю інтеграції вірусної ДНК в район сильного промотора, в результаті чого починаються синтез і накопичення НВхантігена, який має здатність зв’язувати супресор пухлинного росту р53.
Сімейство Poxviridae. До складу сімейства входять віруси фіброми-міксоми кролика, вірус яби, що викликає розвиток пухлин у мавп, і вірус контагіозного молюска, патогенний для людини. Цей вірус викликає утворення еритематозних вузликів, які локалізуються на шкірі обличчя, шиї, повік, статевих органів. Хвороба передається при прямому і статевому контакті.
Сімейство Herpesviridae. Різні представники сімейства викликають лімфоми у мавп, карциному нирки жаби (хвороба Люку), нейролімфому у курчат (хвороба Марека).
Онкогенез у людини пов’язаний з вірусами герпесу людини типів 6 і 8 (ВГЧ-6 і ВГЧ-8) та вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ).
З ВЕБ пов’язують лімфому Беркітта – пухлина верхньої щелепи, що зустрічається у дітей і юнаків у країнах Африки, і кар – ціному носоглотки, яка в основному вражає чоловіків в деяких районах Китаю. У клітинах цих пухлин виявляються множинні копії інтегрованого генома вірусу. В ядрах уражених клітин виявляється ядерний антиген ВЕБ. У крові хворих спочатку з’являються антитіла до капсидному антигену, а пізніше – до мембранного і ядерного антигенів ВЕБ.
ВГЧ-6 пов’язують з розвитком non-Hodgkin лімфоми, а ВГЧ-8 – з саркомою Капоші.