Біосинтез холестерину
Холестерин – важлива складова частина клітинних мембран тваринних клітин (див. С. 218). Добова потреба в холестерин (1 г) може в принципі покриватися за рахунок біосинтезу. При змішаній дієті приблизно половина добової норми холестерину синтезується в кишечнику, шкірі і головним чином в печінці (приблизно 50%), а решті холестерин надходить з їжею. Значна частина холестерину включена в ліпідний шар плазматичних мембран. Велика кількість холестерину витрачається в біосинтезі жовчних кислот (див. С. 306), частина виділяється з жовчю. Щодоби з організму виводиться приблизно 1 г холестерину. Дуже невелика частина холестерину використовується для біосинтезу стероїдних гормонів (див. С. 364).
А. Біосинтез холестерину
Біосинтез холестерину, кап і всіх изопреноидов, починається з ацетил-КоА (див. С. 58). Вуглецевий скелет С27-стерину будується з С2-ланок в довгої і складної послідовності реакцій. Біосинтез холестерину можна розділити на чотири етапи. На першому етапі (1) з трьох молекул ацетил-КоА утворюється мевалонат (С6). На другому етапі (2) мевалонат перетворюється на “активний ізопрен”, ізопентенілдіфосфат. На третьому етапі (3) шість молекул ізопрену полімеризуються з утворенням сквалену (С30). Нарешті, сквален ціклізуется з відщепленням трьох атомів вуглецю і перетворюється на холестерин (4). На схемі представлені тільки найбільш важливі проміжні продукти біосинтезу.
1. Освіта мевалоната. Перетворення ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА і потім в З-гідрокси-З-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) відповідає шляху біосинтезу кетонових тіл (детально див. Рис. 305), проте цей процес відбувається не в мітохондріях, а в ЕПР (ЕР). 3-ГМГ-КоА відновлюється з відщепленням коферменту А за участю 3-ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту біосинтезу холестерину (див. Нижче). На цьому важливому етапі шляхом репресії біосинтезу ферменту (ефектори: гідроксістеріни), а також за рахунок взаємоперетворення молекули ферменту (ефектори: гормони) здійснюється регуляція біосинтезу холестерину. Наприклад, фосфорілірованний редуктаза являє собою неактивну форму ферменту; інсулін і тироксин стимулюють фермент, глюкагон гальмує; холестерин, що надходить з їжею, також пригнічує 3-ГМГ-КоА-редуктазу.
2. Освіта ізопентенілдіфосфата. Мевалонат за рахунок декарбоксилирования зі споживанням АТФ перетворюється в ізопентенілдіфосфат, який і є тим структурним елементом, з якого будуються всі ізопреноїди (див. Рис. 59).
3. Освіта сквалена. Ізопентенілдіфосфат піддається ізомеризації з утворенням діметілаллілдіфосфата. Обидві С5-молекули конденсуються в геранілдіфосфат і в результаті приєднання наступної молекули ізопентенілдіфосфата утворюють фарнезілдіфосфат. При димеризации останнього за типом “голова до голови” утворюється сквален. Фарнезілдіфосфат є також вихідним з’єднанням для синтезу інших поліізопреноідов, таких, як доліхол і убіхінон (див. С. 58).
4. Освіта холестерину. Сквалеон, лінійний ізопреноїди, ціклізуется зі споживанням кисню в ланостерин, С30-стерин, від якого на наступних стадіях, каталізуються цитохромом Р450, отщепляются три метильние групи, внаслідок чого утворюється кінцевий продукт – холестерин.
Описаний шлях біосинтезу локалізована в гладкому ЕР. Синтез йде за рахунок енергії, що звільняється при розщепленні похідних коферменту А і енергетично багатих фосфатів. Відновлювачем при утворенні мевалоната і сквалена, а також на останніх стадіях біосинтезу холестерину є НАДФН + Η +. Для цього шляху характерно те, що проміжні метаболіти можна поділити на три групи: похідні коферменту А, дифосфати і високо ліпофільні сполуки (від сквалена до холестерину), пов’язані з переносниками стеринів.
(2 votes, average: 4.00 out of 5)