Біологія пухлинних клітин
Злоякісні новоутворення (пухлини) – захворювання, що характеризуються появою безконтрольно діляться клітин, здатних до інвазії в прилеглі тканини і метастазування у віддалені органи. Хвороба пов’язана з порушенням проліферації і диференціювання клітин внаслідок генетичних порушень. Іноді будь-яку злоякісну пухлину неправильно називають раком (який є лише окремим випадком злоякісної пухлини). Тоді як рак – вид злоякісної пухлини, що розвивається з клітин епітеліальної тканини різних органів (шкіри, слизових оболонок і багатьох внутрішніх органів).
Злоякісні новоутворення є одними з найважчих захворювань людини і тварин. Як причина смерті населення Землі вони займають друге місце після серцево-судинних захворювань. У розвинених країнах кожна п’ята людина помирає у зв’язку з розвитком пухлини. Існує більше 100 видів злоякісних захворювань, кожне з яких характеризується своїми особливостями. П’ять видів пухлин є найбільш поширеними, їм відповідає більше 50% випадків вперше діагностованих захворювань. Це пухлини легень, грудей, товстої кишки, простати і матки.
Під терміном “злоякісні новоутворення” поєднують родинні захворювання, в основі яких лежать порушення фундаментальних законів поведінки клітин в багатоклітинних організмі. У процесі розвитку пухлини окремі клітини, безконтрольно ділячись, руйнують складне клітинне співтовариство і гинуть разом з ним. У людини 80-90% пухлин розвивається в органах і тканинах, де протягом життя постійно оновлюється склад клітин і клітини знаходяться в мітотичного циклу.
Злоякісні новоутворення – це дуже давні захворювання, що зустрічаються у птахів, тварин, людини, а також рослин. У Стародавньому Єгипті в похованнях серед людських останків, що мають вік 5000 років, виявлено значну кількість останків з явними слідами злоякісних пухлин. Вченими-єгиптологами були знайдені папіруси, де докладно описані пухлини.
До XX в. природа злоякісних захворювань залишалася невідомою. Експериментальні роботи по вивченню пухлин не проводилися. У цей час накопичувалися медичні відомості з описом патогенезу різних пухлин. В кінці XIX ст. вперше було сформульовано положення про те, що ракові пухлини мають клітинну природу. Сформулював це положення німецький вчений Р. Вірхов, який був прекрасним мікроскопісти і патологоанатомом. На основі аналізу мікроскопічних препаратів він вперше сформулював гіпотезу про природу злоякісних захворювань. Вчений вважав, що їх природа пов’язана з тривалим хронічним запальним процесом. Гіпотеза Вирхова виявилася дуже життєздатною і знайшла велику кількість прихильників серед лікарів. Цікаво, що ця гіпотеза зберігалася серед лікарів майже до середини XX в.
На початку XX в. вчені почали експериментальну роботу з тваринами, намагаючись викликати рак за допомогою тривалих запальних процесів. Великих успіхів цей напрямок не принесло.
У 1901 р вчений Л. Леба займаючись питаннями приживлення у тварин пересаджених органів, почав робити експерименти з пухлинними тканинами на мишах певної лінії. Він працював з близькородинними японськими мишами. Вчений пересадив шматочки пухлини близькоспоріднених тваринам, мишам іншої породи і тваринам іншого виду – щурам. У японських мишей в 100% випадків пересаджені фрагменти пухлини приживалися і розросталися. У інших тварин подібного ефекту не було. На підставі своєї роботи Л. Леба зробив висновок про те, що пухлини можна перевіваемих і отримати експериментальну пухлинну модель на тварин, що необхідно для опису властивостей пухлинних клітин. Крім того, вчений описав феномен протипухлинного імунітету у мишей інших порід і щурів.
До 50-их рр. XX ст. вчені стали активно працювати з клітинними культурами. У 1952 р була отримана перевивається клітинна культура пухлини клітин HeLa. Свою назву ця клітинна культура отримала від перших літер імені жінки, яка загинула від раку. Клітини, отримані з її пухлини, продовжують жити на штучних середовищах і в даний час, вони служать прекрасним доказом особливої властивості пухлинних клітин – втрати контролю над розподілом і придбанням здатності до нескінченного поділу.
У першій половині XX в. з’явилося поняття “канцерогени”. Так називаються речовини, що сприяють при тривалому застосуванні переродження, або трансформації, нормальних клітин в пухлинні. До канцерогенів відносяться багато ароматичні вуглеводні, гомологи бензолу, ртуть-органічні сполуки, ряд сполук хрому, свинцю, миш’яку. Приблизно в цей же час в якості причин ракових захворювань тварин і птахів стали розглядати віруси. Імунна система людини більш стійка до вірусної інфекції, і не виявлено прямих доказів того, що віруси викликають трансформацію нормальних клітин. Хоча слід зазначити, що при вивченні деяких видів раку показано, що в ДНК ракових клітин можуть бути присутніми невеликі ділянки вірусної природи.
Найбільший внесок у створення сучасної вірус-генетичної теорії, що пояснює причину злоякісних захворювань, внесли генетики. На початку XX в. основоположник мутаційної теорії Г. де Фриз висловив думку, що пухлина розвивається в результаті мутацій в соматичних клітинах. У п’ятдесяті роки у зв’язку з розвитком теорії мутаційного процесу розвивалася і мутационная теорія, яка розкриває причини ракових захворювань. У вісімдесяті роки формується уявлення про те, що переродження нормальної клітини в пухлинну – багатоступінчастий мутаційний процес, який відбувається протягом тривалого часу в послідовній низці клітинних циклів. Протягом цього процесу клітина повинна накопичити від трьох до семи мутацій не по будь-яким генам, а тільки по тих генам, які контролюють клітинний цикл, перехід від клітинного циклу до диференціювання, і генам, контролюючим апоптоз.
Фактори, які стимулюють виникнення мутацій, називаються мутагенами. Мутагени можуть мати хімічну природу; до числа таких мутагенів відносяться і канцерогени. Фізичними мутагенами є рентгенівське, гамма-випромінювання і ультрафіолетові промені. Променевої канцерогенез супроводжував перших радіологів та рентгенологів, які працювали з радієм і променями рентгена без захисту від опромінення. Зазвичай у них розвивався рак шкіри.
При загальному опроміненні організму найчастіше розвиваються лейкози як різні форми білокрів’я, рідше розвиваються пухлини кісток через накопичення в них радіоактивного стронцію, що є аналогом кальцію. Досить часто розвивається рак щитовидної залози в результаті накопичення в ній радіоактивного йоду. У шахтарів уранових рудників, що вдихають радіоактивний пил, розвиваються злоякісні пухлини легень.
Узагальнення даних про поведінку вірусів в клітинах господаря дозволило встановити, що вірусна ДНК може вбудовуватися в хромосоми клітини господаря і викликати мутації.
Таким чином, до початку XXI ст. мутационная і вірусна теорія патогенезу злоякісних захворювань об’єдналися в одну теорію – вірус-генетичну теорію розвитку пухлин. Показано, що трансформація нормальної клітини в пухлинну супроводжується складним мутаційним процесом, який зачіпає кілька генів в одній клітці, контролюючих здатність клітин до поділу (3-7 генів). Мутаційний процес по кожному гену відбувається незалежно, і кожна з мутацій має низьку ймовірність виникнення. Причини цього мутаційного процесу можуть бути різні: фізичний та хімічний мутагенез, а також мутагенез вірусної природи. Одночасно з цим не можна не враховувати спонтанний мутагенез, який відбувається в клітинах без видимих причин.
Властивості пухлинних клітин. Одне з найважливіших властивостей клітин злоякісних захворювань – здатність до нескінченного поділу. Ця властивість пухлинних клітин вивчали за допомогою методу клітинних культур. Ми його розглядали раніше на прикладі перещеплюваної клітинної культури HeLa.
За допомогою методу клітинних культур було описано ще одна важлива властивість пухлинних клітин: відсутність контактного гальмування. Нормальні клітини в клітинній культурі ростуть в один шар. Покриваючи всю поверхню судини, вони перестають ділитися. У цих же умовах пухлинні клітини можуть утворювати кілька шарів.
Процес трансформації нормальної клітини в пухлинну супроводжується зміною спектру синтезованих білків. Змінюється набір білків, як для внутрішнього споживання клітини, так і білків-рецепторів на поверхні клітини. Наприклад, клітини плоскоклітинного раку легень можуть синтезувати інсулін або антитіла до білків нейронів головного мозку, що призводить до порушення пам’яті і рухової активності людини. Незважаючи на те що набір білків, синтезованих пухлинними клітинами, змінений, клітини хоча б частково зберігають диференціювання. Так, клітини пухлин, утворених з епітеліальних тканин, синтезують білки кератини, характерні для проміжних компонентів цитоскелету епітеліальних клітин.
Процес трансформації може супроводжуватися зміною форми ядер, їх числа, зміною кількості і структури хромосом. Наприклад, для клітин мієлоїдного лейкозу характерна певна хромосомная перебудова: фрагмент довгого плеча 22-ї хромосоми переноситься на довге плече 9-ї хромосоми. У клітинах інших пухлин можуть з’являтися невеликі додаткові хромосоми за рахунок множинної реплікації не всієї хромосоми, а невеликого її ділянки. При цьому кількість копій невеликої ділянки може збільшуватися в сотні разів. Так, в клітинах плоскоклітинного раку легенів багаторазово збільшується кількість копій гена C-SRC. Цей ген контролює збірку цитоскелету, зміна його роботи призводить до зміни клітинної адгезії – сили міжклітинної взаємодії. Клітка стає більш рухливою, здатною до переміщення спочатку в кровотік, а потім в інші тканини, де вона може утворювати вторинні пухлини – метастази.
Зміна функціонування цитоскелету клітини, передусім мікрофіламентів, – характерна особливість більшості типів пухлинних клітин. У клітинних культурах такі клітини погано прикріплені до скла, легше рухаються, здійснюючи ненаправлення руху.
Для більшості пухлинних клітин характерна ще одна особливість – придушення індукції апоптозу. Клітини стають нечутливими до сигналів, що включає апоптоз, а також до сигналів, переважною клітинний розподіл.
За своїми характеристиками значно відрізняються один від одного клітини доброякісних і злоякісних пухлин. Доброякісні пухлини не здатні утворювати вторинні пухлини – метастази. Головною їх особливістю є висока швидкість розмноження клітин.
Клітини злоякісних пухлин здатні відриватися від первинної пухлини, проникати в кровоносні судини, потрапляючи в інші органи, давати початок новим пухлин – метастази. Клітини злоякісних пухлин мають дуже важливе відмітна властивість. Вони синтезують і виділяють в навколишнє середовище протеолітичні ферменти, які сприяють руйнуванню клітинних контактів з оточуючими клітинами.
Розвиток злоякісних новоутворень. Вважається, що пухлина розвивається з однієї-єдиної мутований клітини, яка накопичила 3-7 мутацій за генами, контролюючим клітинний розподіл і апоптоз. Ця клітина ділиться митозом і передає спадкові зміни своїм дочірнім клітинам. До моменту виявлення пухлини на рентгенограмі, коли вона має розмір 1 мм, в ній міститься близько 100 мільйонів клітин.
У цьому розділі висвітлені лише загальні питання біології пухлинних клітин, але кожен різновид злоякісного захворювання є складним процесом, який має свої особливості. За статистикою найчастіше зустрічаються пухлини з клітин епітеліального походження. Можливо, це пояснюється здатністю таких клітин активно ділитися протягом усього життя індивідуума. Крім того, тканини з клітин епітеліального походження частіше за інших піддаються впливу шкідливих фізичних і хімічних факторів навколишнього середовища, що сприяє виникненню мутацій.
Питання
1. Що таке канцерогени?
2. Що таке мутагени? Які типи мутагенів ви знаєте?
3. Чому віруси можуть бути причетні до розвитку ракових захворювань?
4. Чи можна вважати, що будь-які мутації призводять до розвитку злоякісних захворювань?
5. У чому суть вірус-генетичної теорії, що пояснює причину злоякісних захворювань?
6. Які відмінні властивості мають пухлинні клітини?
7. У чому відмінність доброякісних пухлин від злоякісних?
8. Скільки трансформованих клітин необхідно для розвитку пухлини?
(2 votes, average: 2.50 out of 5)