Антигени гістосумісності
На цитоплазматичних мембранах практично всіх клітин макроорганізму виявляються антигени гістосумісності. Велика частина з них належить до системи головного комплексу гістосумісності, або MHC (від англ. Main Hystocompatibility Complex). Встановлено, що антигени гістосумісності відіграють ключову роль у здійсненні специфічного розпізнавання “свій-чужий” і індукції набутого імунного відповіді, визначають сумісність органів і тканин при трансплантації в межах одного виду і інші ефекти. Велика заслуга у вивченні MHC належить Дж. Досс, П. Догерті, П. Горер, Г. Снеллена, Р. Цинкернагель, Р. В. Петрову, що стали основоположниками імуногенетики.
Вперше MHC був виявлений в 60-х роках ХХ століття в дослідах на генетично чистих (інбредних) лініях мишей при спробі межлинейной пересадки пухлинних тканин (П. Горер, Г. Снелл). У мишей цей комплекс отримав назву Н-2 і був картірован в 17-й хромосомі.
У людини MHC був описаний дещо пізніше в роботах Дж. Досс. Його позначили як HLA (від англ. Human Leukocyte Antigen), так як він асоційований з лейкоцитами. Біосинтез HLA визначається генами, локалізованими відразу в декількох локусах короткого плеча 6-ї хромосоми.
MHC має складну структуру і високу полиморфность. Антигени гістосумісності являють собою глікопротеїни, міцно пов’язані з цитоплазматичної мембраною клітин. Їх окремі фрагменти мають структурну схожість з молекулами імуноглобулінів і тому відносяться до єдиного суперсімейство. Розрізняють два основні класи молекул MHC (I і II), які об’єднують безліч подібних за структурою антигенів, кодованих безліччю алельних генів. На клітинах індивідуума можуть одночасно експресуватися не більше двох різновидів продуктів кожного гена MHC. MHC I класу індукує переважно клітинний імунну відповідь, а MHC II класу – гуморальний.
MHC I класу складається з двох нековалентно пов’язаних поліпептидних ланцюгів (α і β) з різною молекулярною масою (рис. 10.1). α-Ланцюг має позаклітинний ділянку з доменним будовою (α1-, α2- і а3-домени), трансмембранний і цитоплазматичний. β-Ланцюг являє собою β2-мікроглобуліну, адгезірованних на α,, – домен після експресії α-ланцюга на цитоплазматичної мембрані клітини. α1- і α2-Домени α-ланцюга формують щілину Б’еркмана – ділянка, відповідальний за сорбцію і презентацію молекул антигену. Щілина Б’еркмана MHC I класу вміщує нанопептід, який легко виявляється специфічними антитілами.
Збірка комплексу MHC I класу – антиген протікає внутрішньоклітинно безперервно в ЕПР. До його складу включаються будь ендогенно синтезовані пептиди, в тому числі вірусні, куди вони переносяться з цитоплазми за допомогою особливого білка, протеосоми. Включений в комплекс пептид надає структурну стійкість MHC I класу. У його відсутність функцію стабілізатора виконує шаперон (калнексін).
MHC I класу експрессируются на поверхні практично всіх клітин, крім еритроцитів і клітин ворсинчатого трофобласта (профілактика відторгнення плоду). Щільність MHC I класу сягає 7000 молекул на клітину, і вони покривають близько 1% її поверхні. Для них характерна висока швидкість біосинтезу – процес завершується за 6 год. Експресія MHC I класу посилюється під впливом цитокінів, наприклад γ-інтерферону.
В даний час у людини розрізняють більше 200 різних варіантів HLA I класу. Вони кодуються генами, картировать в трьох основних сублокусом 6-ї хромосоми і успадковуються і проявляються незалежно: HLA-A, HLA-B і HLA-C. Локус А об’єднує більше 60 варіантів, В – 130, а С – близько 40. Незалежне успадкування генів сублокусом в популяції формує безліч неповторяющихся комбінацій HLA I класу. Кожна людина строго унікальний по набору антигенів гістосумісності, виняток становлять лише однояйцеві близнюки. Основна біологічна роль HLA I класу – вони визначають біологічну індивідуальність (біологічний паспорт) і є маркерами “свого” для імунокомпетентних клітин. Зараження клітини вірусом або її мутація змінюють структуру HLA I класу, що є сигналом для активації Т-кілерів (CD8 + – лімфоцити) до знищення об’єкта.
HLA I класу виявляють на лімфоцитах в реакції мікролімфоцітоліза зі специфічними сироватками, які отримують від багато народжують, пацієнтів після масивної гемотрансфузії, а також з використанням моноклональних антитіл.
У структурі і функції MHC II класу є ряд принципових відмінностей. Комплекс утворений двома нековалентно пов’язаними поліпептидними ланцюгами (α і β), що мають схожу доменне будову (див. Рис. 10.1). Обидві ланцюга є трансмембранними пептидами і “заякорити” в цитоплазматичної мембрані. Щілина Б’еркмана в MHC II класу утворена одночасно обома ланцюгами. Вона вміщує олигопептид розміром 12-25 амінокислотних залишків, недосяжний специфічними антитілами. MHC II класу включає в себе пептид, захоплений з позаклітинного середовища шляхом ендоцитозу, а не синтезований самою клітиною. Молекули МНС II класу експрессируются на поверхні обмеженого числа клітин: дендритних, В-лімфоцитах, Т-хелперах, активованих макрофагах, огрядних, епітеліальних та ендотеліальних клітинах. Виявлення MHC II класу на нетипових клітинах розцінюється в даний час як иммунопатология. Біосинтез MHC II класу протікає в ЕПР і експресується на мембрані цитоплазми клітини протягом 1 год після ендоцитозу антигену. Експресія комплексу може бути посилена γ-інтерфероном і знижена простагландином Е2.
У миші антиген гістосумісності отримав назву Ia – антигену, а у людини за аналогією – HLA II класу.
За наявними даними, людському організму властивий надзвичайно високий поліморфізм HLA II класу, який більшою мірою визначається особливостями будови β-ланцюга. До складу комплексу входять продукти трьох основних локусів: HLA – DR, DQ і DP. При цьому локус DR об’єднує близько 300 алельних форм, DQ – близько 400, а DP – близько 500.
Наявність і тип MHC II класу визначають в серологічних (мікролімфоцітотоксіческій тест) на В-лімфоцитах і клітинних реакціях імунітету (змішана культура лімфоцитів). Специфічні антитіла до MHC II класу отримують так само, як і до I класу. Тестування в змішаній культурі лімфоцитів дозволяє виявити мінорні компоненти MHC II класу, не можуть бути визначені серологічно.
MHC II класу беруть участь в індукції набутого імунного відповіді. Фрагменти молекули антигену експрессируются на цитоплазматичної мембрані особливої групи клітин, яка отримала назву антігенпрезентірующіх. Основними є дендритная клітка, макрофаг і В-лімфоцит. Структура MHC II класу з включеним в нього пептидом в комплексі з кофакторнимі молекулами CD-антигенів сприймається і аналізується Т-хелперами (CD4 + – лімфоцити). У разі розпізнавання чужорідність Т-хелперів починає синтез відповідних иммуноцитокинов, і включається механізм специфічної імунної реагування: проліферація і диференціювання антигенспецифических клонів лімфоцитів.
Крім описаних вище антигенів гістосумісності, ідентифікований III клас молекул MHC. Локус, що містить кодують їх гени, вклинюється між I і II класами і розділяє їх. До MHC III класу відносяться деякі компоненти комплементу (С2, С4), білки теплового шоку, фактори некрозу пухлини та ін.
(2 votes, average: 5.00 out of 5)